Осложнения после пироплазмоза у собак

Осложнения после отмены бензодиазепинов

Большинство фармакологических эффектов бензодиазепинов зависят от их влияния на ГАМКэргический канал. Нейромасляная γ-аминомасляная кислота (ГАМК) — основной ингибирующий нейротрансмиттер в центральной нервной системе. Она присутствует не менее чем в трети нервных окончаний. ГАМК работает через различные подтипы рецепторов, связанных с ионным каналом ГАМКА, ответственным за быстрое ингибирующее действие, и ГАМК, связанной с G-белком, ответственным за медленное и пролонгированное действие.

Рецепторы ГАМКА связаны с хлоридным каналом, закрытым ГАМК. Бензодиазепины работают путем сенсибилизации рецепторов ГАМКА к γ-аминомасляной кислоты путем их положительной аллостерической модуляции. В присутствии бензодиазепинов ГАМК легче активировать рецептор, т.е. ионы хлора протекают по хлоридным каналам в нейрон и гиперполяризуют его. Хроническое лечение бензодиазепинами вызывает длительную активацию рецепторов ГАМКА, адаптирующихся к этой ситуации.

Толерантность, или десенсибилизация рецепторов, представляет собой обратимую или необратимую потерю чувствительности рецептора к последующему возбуждению. Это естественный процесс, который развивается для защиты клеток от чрезмерной стимуляции в случаях повышенного воздействия агониста.

За абстинентный синдром, развивающийся после резкого прекращения приема бензодиазепинов без присутствия лиганда, отвечают адаптированные и поэтому измененные рецепторы. Исследования на животных моделях показывают, что быстрее всего развивается толерантность к снотворным и седативным средствам и, позднее к препаратам с противосудорожным эффектом.

Тремор пальцев рук

Механизмы адаптации рецепторов, ответственные за развитие толерантности после прекращения приема хронических бензодиазепинов, до конца не изучены. Толерантность может возникать без уменьшения количества рецепторов, например, путем кратковременного подавления способности рецептора связывать агонист, так называемое разъединение. Это явление протекает быстро и полностью обратимо.

Другой механизм – кратковременное снижение способности рецептора формировать сигнал – наблюдается после нескольких часов стимуляции рецептора агонистом. После удаления агониста из рецепторной среды правильный клеточный ответ на возбуждение возвращается полностью в течение нескольких часов. Эти два механизма вряд ли будут связаны с постоянным введением бензодиазепинов.

Более вероятно, что за возникновение толерантности после длительного применения бензодиазепинов отвечает длительное и необратимое снижение количества бензодиазепиновых рецепторов, возникающее после постоянной стимуляции.

Эффект длительной стимуляции рецепторов — снижение процессов репликации генов, концентрация факторов транскрипции CREB в ответ на снижение уровня цАМФ. Возвращение полноценного ответа зависит от восстановления (повторного синтеза) внутриклеточного пула рецепторов. Этот процесс занимает много часов или даже дней.

В дополнение к основному механизму, также могут быть вовлечены в процесс толерантности и абстинентного синдрома нейротрофические факторы и другие нейротрансмиттеры — серотонин, ацетилхолин, дофамин, глутаминовая кислота.

Диета при пироплазмозе

Коррекция питания – важная составляющая в период болезни. Есть ряд общих правил, которых придется придерживаться:

Отсутствие аппетита не повод не кормить животное, нужно давать пищу понемногу, когда просит.

пища полужидкая, жидкая;
делают каши (рис, греча, пшеничная крупа) с нежирным мясом, мясное пюре;
объем воды не ограничен, она способствует выведению токсинов из организма;
в тяжелых состояниях и полном отказе от еды проводят инфузионную терапию;
сухой корм разводят в воде до состояния кашицы.

Вся пища должна быть теплой, в качестве дополнения вводят йогурты, кефир, отварные овощи.

Симптомы болезни

Пироплазмоз протекает по-разному.

При сверхострой форме заболевания собака быстро погибает. Хозяин просто не успевает сообразить, что происходит, и вызвать врача.

Острый пироплазмоз характеризуют следующие симптомы:

пропадает аппетит, собака отказывается от еды;
исчезают реакции на происходящее вокруг;
появляются слабость, одышка;
повышаются пульс и температура тела;
меняют цвет слизистые оболочки;
моча становится красноватой.

Срочно в ветеринарную клинику! Иначе – паралич и смерть.

У животных с сильным иммунитетом или уже переболевших пироплазмозом возможна хроническая форма. Среди признаков наблюдаются некоторое повышение температуры, общая слабость, диарея, снижение аппетита с последующим истощением. Однако спустя несколько недель собака скорее всего выздоровеет.

Кормление в период реабилитации

Рацион при восстановлении собаки после пироплазмоза практически не ограничен, нежелательно молоко, но кисломолочные продукты приветствуются.

Еда, способствующая регенерации организма:

Сырое непроверенное мясо нежелательно, оно может стать дополнительным источником инфекции, что для поврежденного организма губительно.
Приветствуется: нежирное мясо индейки, ягненок, говядина, яйца.
Каши варят на «втором бульоне».
Овощи тушат, но избегают тех, кто вызывает вздутие живота (капуста).
Рыба – вареная, нежирных сортов, но ее ограничивают, если сильно повреждены почки.

Специализированные готовые корма значительно облегчат нагрузку для владельца. Какой именно корм подойдет – расскажет ветеринарный врач, но следует помнить, что они не дешевы.

Ограниченных схем кормления собаки после пироплазмоза не существует, диета строго индивидуальна и назначается по результатам биохимии мочи и крови. Это показывает степень поражения того или иного органа и определяет набор продуктов в период реабилитации. Но диета – не панацея.

Анализы сдают раз в 2-4 недели, чтобы отслеживать динамику выздоровления, это позволяет скорректировать питание.

СИМПТОМАТИКА ПИРОПЛАЗМОЗА

Инкубационный период пироплазмоза в среднем 6-10 дней после заражения, при искусственном иммунитете (применение вакцины против пироплазмоза) может увеличиться до 20 дней. Бабезиоз может протекать как в острой, так и в хронической форме.

При остром течении пироплазмоза у животного резко повышается температура до 40- 41 градуса, лихорадка может держаться до 2-3 дней. Резко снижается аппетит, наблюдается апатия, угнетение общего состояния, одышка. Из-за развивающейся анемии и интоксикации (отравлениие продуктами распада гемоглобина) слизистые оболочки становятся бледными или имеют выраженный желтушный оттенок. Моча приобретает более интенсивный запах, становится темнее, вплоть до коричневой.

Хроническая форма пироплазмоза длится в течение нескольких недель и характеризуется апатией, анемией, истощением, мышечной слабостью.

На ранних стадиях владелец может заметить вялость, одышку, снижение активности и аппетита. Если это совпало с тем, что собаку кусал клещ – необходимо обратиться к врачу. В некоторых случаях клеща можно было не заметить – в густой шерсти клещ мог прятаться достаточно долгое время, пока не отвалился самостоятельно, или собака могла его случайно содрать, поэтому даже если Вы не видели клеща, но у собаки есть подозрительные симптомы – это тоже повод обратиться в клинику. На более поздних стадиях проявляется более яркий симптом – темная (цвета темного пива или чайной заварки) моча – она становится такой, когда уже достаточно большое количество эритроцитов крови разрушено, и почки не справляются с выведением гемоглобина. Это уже тяжелая стадия, требующая госпитализации и лечения в стационаре. На ранних стадиях, до того, как накопится достаточное количество токсичных продуктов, и они повлияют на функцию почек и печени, лечение пироплазмоза проходит гораздо быстрее, без тяжелых последствий и дешевле для владельца, поэтому не стоит тянуть с визитом. Если у собаки уже потемнела моча – потребуется также восстанавливать функцию почек, снимать интоксикацию организма, выше вероятность неблагоприятного исхода.

Профилактика бабезиоза

Профилактика заболевания заключается в вакцинировании и противопаразитарной обработке. После каждой прогулки в периоды повышенной активности клещей тщательно осматривайте питомца

Уделяйте внимание труднодоступным местам: хвосту, ушам, подмышкам, паховой зоне и лапам.

Прививки

Вакцинацию проводят только здоровым животным. При беременности, лактации или недавно перенесенном заболевании прививки противопоказаны.

Вакцина не дает стопроцентной защиты, но позволяет ослабить течение болезни и предотвратить развитие осложнений. Иммунный ответ формируется после второй прививки и длится от полугода до года.

Недостаток этого вида профилактики представлен его преимуществом. Слабая симптоматика у привитого животного после заражения мешает своевременному определению патологии. В качестве дополнительных мер защиты используют антиклещевые препараты.

Антиклещевые препараты

Спорозоиты, то есть заразная стадия кровепаразитов, формируются в слюнных железах клеща, и до начала его питания они не активны. На обработанной поверхности кровосос умирает еще до того, как впрыснет бабезий. Это уберегает пса от заражения.

К антиклещевым препаратам относятся:

Капли на холку (Адвантикс). Средство наносят на шерсть и кожу вдоль линии позвоночника. Оно не проникает в кровоток, а остается в волосяных луковицах и сальных железах. Эффект сохраняется до 1,5 месяцев, но снижается после мытья.
Спреи (Барс, Рольф). Подходят в качестве дополнительной меры защиты после нанесения капель. Действуют не более месяца и полностью вымываются после купания.
Акарицидные ошейники (Форесто, Больфо, Хартц). Самый долгоиграющий метод профилактики, не теряющий эффекта до 7 месяцев. Единственный минус – частая аллергия на входящие в состав компоненты, выражающаяся местным облысением.
Жевательные таблетки (Бравекто, Фронтлайн). Эффект после применения длится 3 месяца. После приема активное вещество попадает в кровоток и парализует пироплазмы.

Все перечисленные антиклещевые препараты токсичны. Полностью безопасны лишь спреи на растительных компонентах, но их эффективность гораздо ниже.

Для здоровья любимого питомца проявляйте бдительность в период клещевой активности. Не ленитесь приподнимать его шерсть во время осмотров после прогулки и используйте противопаразитарные препараты. В случае обнаружения тревожных признаков не ждите самоизлечения и пройдите диагностику в ветеринарной клинике.

Статья носит информационный характер. Обратитесь к ветеринару!

ПРОФИЛАКТИКА ПИРОПЛАЗМОЗА

Профилактика пироплазмоза заключается в регулярной тщательной обработке животного от эктопаразитов-переносчиков. Для обработки Вы можете использовать спреи, капли на холку, таблетки и ошейники от блох и клещей, в том числе и в сочетании. Главное строго следовать инструкции и не забывать обновлять защиту Вашего питомца – с наступлением бесснежного сезона обрабатывать собаку спот-он препаратами следует каждые 3 недели. В настоящее время появился принципиально новый продукт для защиты от клещей – таблетки Бравекто, сохраняющие эффективность на протяжении 12 часов. После каждой прогулки, особенно в условиях лиственных лесов и полей, тщательно осматривать животное на предмет обнаружения клещей. Если клещ был обнаружен, необходимо следить за состоянием животного, при малейших признаках болезни обратиться к ветеринарному врачу. Максимально раннее начало лечения значительно улучшает прогноз и минимизует последствия.

Так же сравнительно недавно на российском рынке появились вакцины от возбудителей пироплазмоза. К сожалению, вакцинация не гарантирует защиту от заболевания, и, кроме того, при развитии болезни вакцинация серьезно затрудняет диагностику, т.к. болезнь часто протекает атипично, без лихорадки и угнетения. Так что тщательная обработка от эктопаразитов продолжает быть основным и важнейшим средством профилактики пироплазмоза.

Видео пироплазмоз у собак – интервью с ветеринарным терапевтом:

Уход за животным в послеоперационные часы

Длительность операции составляет не более 20 минут, после этого животное должно оставаться в клинике под наблюдением врача в течение часа. Это необходимо, потому что анестезия может стать причиной остановки дыхания. Через час можно будет забрать кота и ухаживать за ним дома.

Так как кастрация проводится под общим наркозом, после нее животное может испытывать тошноту, слабость, головокружение, сильное чувство жажды, особенно в первые 3 часа. Это состояние является естественным и не должно беспокоить хозяина.

После операции у кота могут наблюдаться следующие изменения в самочувствии:

Сухость и жжение в глазах. Из-за того, что во время операции у животного остаются открытыми глаза, врач их увлажняет специальным раствором. Дома хозяин также должен будет проделывать эту процедуру.
Низкая температура. Частое явление в послеоперационный период — снижение температуры тела животного на 1-2 градуса, что считается нормой. Хозяин должен учитывать это и помочь коту согреться. При необходимости можно использовать грелку.
Общая слабость. В первый день после операции при попытке встать кота может шатать из-за нарушения координации движения, поэтому нужно стараться с помощью ласки уговорить его лежать. Не стоит в первые несколько часов оставлять питомца без присмотра, чтобы он не упал, взобравшись на высоту.
Утрата аппетита. В первые часы послеоперационного периода кормление не рекомендуется, так как может произойти рвота.
Боль. Врач должен написать названия препаратов, которые можно давать коту после кастрации для купирования болезненных ощущений.

Как обрабатывать раны

Послеоперационный уход в первые 2 недели включает в себя:

Проведение визуального контроля раны, чтобы исключить ее воспаление или кровотечение.
Обработку шва два раза в день перекисью водорода и зеленкой.
Использование мази Левомеколь при воспалении.

В первые дни после кастрации питомец должен находиться в специальном воротнике, который не позволит ему вылизывать рану, иначе швы могут разойтись.

Вследствие сниженного иммунитета либо неправильного ухода за животным после операции может начаться осложнение и воспаление раны. В этом случае врач назначит прием антибиотиков.

Питание

Диету после бабезиоза назначает специалист. Правильное питание выступает заключительным этапом восстановления.

Важно соблюдать правила:

Уменьшить порцию еды, а количество ее приемов увеличить;
Давать корм, предназначенный для болезненных животных (сухой или натуральный);
Надо давать свежую и качественную еду;
Предпочтение отдавать еде, выводящей токсины из организма;
Еда должна быть не холодной и разнообразной;
На время реабилитации исключить сырые продукты;
Сухие корма желательно размягчать;
Обильно поить животное.

В рацион включить продукты:

zdorove/bolezni/piroplazmoz-posledstviya-oslozhneniya-posle-lecheniya-smertnost.html

Рисовую, гречневую, пшенную каши;
Курицу, индейку, говядину;
Овощное рагу;
Нежирную рыбу;
Кисломолочные продукты;
Сваренные яйца;
Вареный фарш, собачьи консервы;
Нежирный бульон.

Из рациона исключить:

Все крупы кроме гречки, риса, пшена;
Сырые продукты;
Капусту, картофель, яблоки, свеклу;
Жирную рыбу;
Цельное молоко;
Сахар, соль, все мучное и острое;
Колбасу;
Иную человеческую пищу.

Если во время болезни удар пришелся на почки, то надо уменьшить потребление белка. Питомец должен больше принимать витаминов В и С. Если животное пострадало сильной анемией, делают упор на продукты, содержащие много железа. Могут быть назначены железосодержащие препараты.

Последствия пироплазмоза и его лечения бывают незаметными, тяжелыми и даже смертельными. Ваш питомец нуждается в заботе на всех этапах реабилитации. Когда осложнения сочетаются, собаку будет труднее излечить. Требуется устранить последствия болезни и осложнения от лечения. Нужные оздоровительные мероприятия должен назначать ветеринарный врач.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПИРОПЛАЗМОЗА

Диагноз ставится на основе клинического осмотра ветеринарного врача-терапевта, анамнеза, собранного у владельца, явного наличия клещей на теле животного. Решающее значение имеют результаты исследования мазков крови, в которой обнаруживаются пироплазмы.

Так же, как правило, берется общий и биохимический анализы крови и анализ мочи животного для определения тяжести и степени патологического процесса, вызванного бабезиями.

Владельцам животного необходимо знать, что без лечения смертность от острой формы пироплазмоза по различным данным составляет около 95-98%. Для хронической формы выживаемость чуть выше, однако возможны последствия вплоть до развития хронической почечной недостаточности.

Непосредственно лечение пироплазмоза состоит из 3 направлений. Первое – применение препаратов, убивающих непосредственно самого кровепаразита, это является основой всего лечения.

Второй этап – снятие интоксикации и поддержание общего состояния организма проведением симптоматической терапии (жаропонижающие, противорвотные препараты, контроль артериального давления и т.д.).

Третий этап – форсированный диурез, направленный на предотвращение осложнений болезни закупоркой почечных канальцев при выведении из организма разрушенных остатков клеток и развития тяжелой почечной недостаточности. Это достигается объемной инфузионной терапией (капельницами) в течение нескольких дней.

Надо отметить, что лечение пироплазмоза должно проводиться строго под наблюдением ветеринарного врача, а в тяжелых случаях требует госпитализации животного в круглосуточный стационар.

Не следует заниматься самолечением, даже если общее состояние собаки не вызывает опасений, так как большинство препаратов, к которым чувствительны бабезии, довольно токсичны, требуют строгого соблюдения дозировки и их самостоятельное применение может быть опасно для жизни животного!

Наиболее серьезными (угрожающими жизни) осложнениями пироплазмоза является анемия (недостаточность красных кровяных телец), острая почечная недостаточность (из-за интерстициального нефрита, травматизации канальцев почек разрушенным клетками) и печеночная недостаточность.

В случае тяжелого течения заболевания применяется гемотрансфузия (переливание цельной крови и ее компонентов), перитонеальный диализ, плазмоферез.

Эффективность и продолжительность лечения пироплазмоза значительно зависят от своевременности обращения владельцев к врачу.

Что такое Бабезиоз –

Бабезиоз (пироплазмоз, бабезиеллёз, babesiosis) – острое инфекционное заболевание человека и животных, характеризующееся интоксикацией, лихорадкой, развитием анемии и тяжелым прогрессирующим течением. Бабезиоз относится к трансмиссивным паразитарным зоонозным инфекциям. Заболевание у человека было впервые диагностировано в Югославии в 1957 году.
Болезни протекают с проявлениями лихорадки, анемии, желтухи, гемоглобинурии. Наибольшее ветеринарное значение имеют бабезиозы мелкого и крупного рогатого скота, а также собак. Возможно заболевание человека. Распространены на всех континентах, кроме Антарктики, в пределах ареалов переносчиков – нескольких видов пастбищных клещей. В России – в основном на северо-западе и юге Европейской части и в степных районах юга Сибири.
Из-за недостаточной изученности и различия мнений исследователей, часто бабезиоз отождествляют с пироплазмозом, что не вполне корректно из-за различий в этиологии возбудителей, а также клинической картины заболеваний. По Международной классификации болезней МКБ-10 бабезиоз человека имеет код B60.0.

Симптомы Бабезиоза:

Продолжительность инкубационного периода при заражении Babesia divergens через клещей 10–15 суток, через кровь – 6–12 суток, при заражении овец Babesia ovis соответственно 8–12 и 5–7 суток. У больных животных резко повышается температура тела (до 40–41°C), нарушается работа сердца, учащается дыхание. Общее состояние угнетённое, запоры чередуются с поносами. Животные быстро худеют. Удои коров снижаются в 4–5 раз. Молоко становится жёлтым, иногда красноватым, горьким на вкус. На 2-3–й день болезни появляется кровавая моча. У овец часто наступает прерывание беременности. Продолжительность острого периода болезни 4–8 суток.
Летальность у крупного рогатого скота 40% и более, у овец и коз – до 80% от числа заболевших острой формой.
Бабезиоз у человека развивается в основном на фоне пониженного иммунного статуса (пожилые или перенёсшие тяжёлые операции, больные СПИДом). Случаи заболевания начали фиксировать лишь во второй половине 20–ого века, описано несколько десятков случаев заболевания. Высока вероятность недостаточного уровня диагностики этого заболевания у человека, для его повышения проводится значительная работа во многих странах. У человека с нормальной иммунной системой протекает бессимптомно, несмотря на высокую степень паразитемии (1–2%).
Осложнения. Бабезиоз закономерно осложняется острой почечной недостаточностью, острой почечно-печеночной и полиорганной недостаточностью. Присоединяющиеся неспецифические пневмонии ухудшают прогноз.

Диагностика и лечение

Прежде всего врач проводит осмотр и собирается анамнез, специалиста обязательно будут интересовать укусы клеща и проведенные профилактические прививки. Также проводятся лабораторные исследования крови, мочи. Благодаря фазово-контрастной микроскопии диагноз может быть установлен спустя несколько минут.

Иногда требуется поведение повторных анализов через несколько дней, что связано с наличием инкубационного периода.

После установки заболевания назначается комплексная терапия. При тяжелых поражениях прогноз осторожный или неблагоприятный. Специалистам не только необходимо устранить возбудителя, но и поддержать работу всех систем организма.

Специальные средства используются только по назначению доктора и с тщательным расчетом дозировки. Применяются препараты пироплазмициды, а также такие средства как атоваквон и бупарвакон.

В зависимости от клинических признаков назначается симптоматическая терапия, рекомендуются гепатопротекторы, антиоксиданты, витамины, сердечные препараты и другие средства, важно уделить внимание не только печени, но и почкам. Кроме этого в серьезных случаях возможно донорское переливание крови, плазмаферез

Собака после пироплазмоза нуждается в реабилитации, чтобы в дальнейшем все системы и органы работали в нормальном режиме. Назначается особое питание, умеренные нагрузки, дополнительные прием витаминов и особых комплексов. Диету должен назначить ветеринар после получения анализов.

Особенности течения пироплазмоза

Пироплазмы находятся в слюнных железах клеща и попадают в кровь собаки при укусе. Передача происходит не сразу, а только через сутки после того, как клещ присосался и начал активно питаться кровью. Заражение осуществляется только через клещей и от собаки к собаке не передается.

При попадании в кровь животного пироплазмы проникают в клетки крови эритроциты, что приводит к их массовому разрушению – гемолизу. Разрушение эритроцитов происходит настолько быстро, что образуется огромное количество гемоглобина, который не успевает утилизироваться внутренними органами (печень, селезенка, почки) в результате чего образуется большое количество продуктов распада гемоглобина, в первую очередь билирубина. Это вызывает тяжелые нарушения в работе печени, почек, сердца и ЦНС. Также из-за разрушения эритроцитов нарушается транспортная функция крови – перенос кислорода по организму.

Инкубационный период составляет от 1 до 10 дней (редко до 3 недель), поэтому нет смысла бежать сдавать анализ сразу после укуса клеща. Обнаружить в крови пироплазм можно, к сожалению, только после появления клинических симптомов. Если вы сняли с собаки уже насосавшегося клеща, необходимо просто наблюдать за животным несколько дней и при появлении вялости, крови в моче и повышении температуры везти в ветеринарную клинику. Если клещ еще не успел присосаться или прикрепился совсем недавно, т.е. еще не раздулся до шарика и имеет плоскую форму, передача пироплазмоза, скорее всего, еще не произошла.

Но, вы можете сдать клеща на ПЦР-диагностику для того, чтобы определить опасен он для вашего питомца или нет.

Диагностика анаплазмоза у собак

Клещевой анаплазмоз у собак имеет неспецифические симптомы, а его лечение начинается после постановки этого диагноза. Диагностировать анаплазмоз рекомендуется несколькими методами в зависимости от предполагаемой стадии заболевания и клинической симптоматики. Во-первых, данных внутриклеточных паразитов можно увидеть в окрашенном мазке венозной крови. Скопления анаплазм обнаруживают в нейтрофилах (один из видов клеток белой крови) при гранулоцитарном анаплазмозе, а при тромбоцитарном анаплазмозе они выявляются в тромбоцитах.

При их выявлении ветеринарные врачи всегда рекомендуют отправлять эту же пробу на дополнительное исследование в лабораторию (на ПЦР- полимеразную цепную реакцию) для подтверждения находок лаборанта. Это связано с тем, что в клетках крови можно обнаружить различные включения, которые не будут являться инфекционными агентами. Обычно микроскопия мазка крови используется при острой фазе заболевания в первые дни болезни, когда количество зараженных клеток будет максимальным.

При наличии характерных клиническим симптомов отсутствие анаплазм в образце крови не дает основания для исключения анаплазмоза, так как не у всех собак с этим заболеванием бактерии будут обнаруживаться в крови. На более поздних сроках болезни анаплазмы в крови уже не выявляются, и существует большая вероятность получения ложноотрицательного результата

Очень важно использовать и другие методы лабораторной диагностики, такие как выявление антител (серологические методы), а также метод ПЦР

Серологические тесты являются широкодоступными, выполняются в короткое время и выявляют антитела к анаплазмам. Описанные лабораторные методы диагностики также могут показывать ложноотрицательный результат, это зависит от многих факторов, в том числе и от стадии заболевания. Стадия заболевания и тактика диагностики должна определяться ветеринарным врачом. Она во многом зависит от анамнеза (истории жизни и болезни животного) и клинических симптомов.